NEUROLOG�A, DISCAPACIDAD INTELECTIVA Y PRIMERA INFANCIA
(PRIMERA CAUSA DE DISFUNCI�N INTELECTIVA HEREDITARIA: S�NDROME X FR�GIL. UN GRAN DESCONOCIDO) Mar�a Teresa Ferrando Lucas, Neuropediatra. EDEAxf Asesor M�dico de la Asociaci�n S�ndrome X Fr�gil de Madrid ESPA�A 1)- INTRODUCCI�N 2)- BASES GEN�TICAS 3)- ASPECTOS CL�NICOS 4)- DIAGN�STICO 5)- CUANDO SOSPECHAR LA ENFERMEDAD 6)- TRATAMIENTO 7)- DATOS DE NUESTRO ENTORNO 8)- PERSPECTIVAS ACTUALES DE LA ENFERMEDAD 9)- SEGUIMIENTO CL�NICO DE LOS AFECTADOS 10)- CONCLUSIONES 11)- BIBLIOGRAF�A TABLAS Tabla 1 - Manifestaciones cl�nicas generales del SXF Tabla 2 - Manifestaciones Neurol�gicas del SXF Tabla 3 - Aspectos cl�nicos y cognitivos en premutaciones Tabla 4 - Fenotipo cognitivo- conductual del SXF Tabla 5 - Especificidad del s�ndrome en las ni�as Tabla 6 - Algoritmo diagn�stico del SXF INTRODUCCI�NLa primera infancia constituye uno de los periodos de mayor trascendencia en la vida humana. Durante la misma van a adquirirse� hitos madurativos, tanto motores como del lenguaje, que van a constituir los cimientos de las capacidades cognitivas;� su incorrecta adquisici�n va a marcar toda la vida posterior del ni�o. Es un periodo en el que van a ponerse de manifiesto los signos precoces de diferentes enfermedades, que pueden ser evidentes en numerosas patolog�as, pero que en algunos casos son sutiles, pueden pasar desapercibidos o confundidos con problemas menos severos y en estos casos el diagnostico tard�o tiene, entre otras consecuencias, un retraso en el adecuado abordaje pedag�gico del peque�o. La discapacidad intelectiva es probablemente el uno de los diagn�sticos mas dram�ticos a los que se enfrentan familias y profesionales. Para las familias constituye el fin irremediable de un sue�o y va a ser necesario mucho tiempo y mucho apoyo para que el futuro vuelva a ser contemplado con ilusi�n y para que esto suceda la orientaci�n pedag�gica va a ser el principal polo de trabajo porque de su adecuaci�n depende que cada ni�o pueda desarrollar todas sus posibilidades. Para los profesionales de la medicina implica la b�squeda de una causa etiol�gica, la frustraci�n que conlleva el no llegar en ocasiones a encontrarla; el duro momento emocional de tener que dar un diagn�stico que sabes que va a destrozar el coraz�n de los padres sin poder ofrecerles la contrapartida de intentar un tratamiento curativo. Implica adem�s el reto, si se quieren tener buenos resultados, que los profesionales procedentes de diversas disciplinas que deben conformar el equipo multidisciplinar, est�n coordinados, con un intercambio de fluido de informaci�n y en un plano de absoluta igualdad y respeto. Maestros, pedagogos, psic�logos, logopedas, psicomotricistas, terapistas ocupacionales, fisioterapeutas, todos ellos tendr�n que intervenir y las diferentes actuaciones deber�n tener en cuenta las caracter�sticas de la enfermedad de base, causa de la deficiencia. En el momento del nacimiento, el cerebro posee el n�mero total de neuronas. La maduraci�n cerebral implica, entre otros fen�menos, la formaci�n de sinapsis, es decir la formaci�n de las estructuras que van a ser imprescindibles a las neuronas para comunicarse entre s�. La maduraci�n cerebral va a estar dominada por dos aspectos: uno la carga gen�tica de cada individuo, sobre la que no podemos, hoy por hoy, intervenir; otro el aprendizaje y aqu� si que podemos tener un papel activo: el aprendizaje implica la formaci�n de nuevas sinapsis; de este modo mediante el aprendizaje estamos obligando a las neuronas a establecer nuevas conexiones y secundariamente a enriquecer los circuitos cerebrales. Cuando durante la gestaci�n, el parto o el periodo neonatal (primeros 28 d�as de vida) se dan condiciones patol�gicas (prematuridad, partos dist�cicos, patolog�as maternas, sociopatias, infecciones en el neonato, problemas respiratorios severos, signos de alarma neurol�gica) el ni�o se considera de alto riesgo de padecer deficiencias tanto f�sicas como cognitivas y tras el alta debe ser sometido a un seguimiento m�dico y psicol�gico para detectar precozmente los d�ficits, si se presentasen. Seguimiento que debe prolongarse hasta los cinco a�os de edad. En el caso de las cromosomopatias, algunas de ellas son evidentes� ya en el momento del nacimiento debido a un fenotipo f�sico muy concreto, tal como sucede en el s�ndrome de Down; otras pueden sospecharse por una hipoton�a importante en el periodo neonatal, tal como el s�ndrome de Prader- Willi; otras, sin embargo no ser�n sospechadas en ese momento, pero s� empiezan a presentar sus primeros s�ntomas durante los primeros meses y a�os� en forma de retardo madurativo� y trastornos de conducta. No es posible en una ponencia desmenuzar todas las patolog�as que pueden ser causa de disfunci�n intelectiva. Elegir una, tiene la ventaja de poder servir de modelo de actuaci�n, y de analizar como la carga gen�tica, condicionante de una enfermedad, puede tener variadas manifestaciones biol�gicas y cognitivas, sobre las que adem�s puede influir no solo la interacci�n con otros genes, sino los aspectos educativos y del entorno. Considerado como la primera causa de retraso mental hereditario, el s�ndrome X fr�gil (SXF) es una afecci�n de origen gen�tico cuya manifestaci�n cl�nica gu�a es el retraso mental y cuyo origen es la expansi�n de la tripleta formada por las bases nitogenadas del ADN citosina- guanina- guanina , debido a la inactivaci�n del gen FRM1 � gen del retraso mental por X fr�gil. La frecuencia estimada, en todo el mundo,� supone que 1 de cada 4000 varones y 1 de cada 6000 mujeres est�n afectadas por la enfermedad. En el caso de portadores se estima 1 cada 260 mujeres y 1 por 800 hombres (1,2). Estas cifras extrapoladas a nuestro pa�s pueden hacer concluir que existir�an alrededor de 10.000 afectados y 100.000 portadores aunque en Espa�a no existe un censo que contemple la totalidad de los casos (3). En nuestro pa�s, el trabajo epidemiol�gico mas extenso ha sido efectuado por el grupo del Dr. Artigas (Sabadell) a partir de datos obtenidos sobre 106 ni�os afectos del s�ndrome,� en colaboraci�n con diferentes Asociaciones del S�ndrome (4). Descrito por primera vez en 1943 por Martin y Bell (5), el s�ndrome posee unas caracter�sticas cl�nicas definidas por un fenotipo f�sico y un fenotipo conductual, a los que se asocian� otras manifestaciones org�nicas (6). La correlaci�n con una alteraci�n citogen�tica fue descrita en 1969 por Lubs, qui�n empleando cultivos de linfocitos en medio pobre en �cido f�lico apreci� una fragilidad del cromosoma X en el locus q27.3 (7). En 1977, Shutherland publica que la manifestaci�n del lugar fr�gil depende del medio de cultivo (8). En 1991 el defecto molecular consistente en la alteraci�n del gen FMR1, codificador de la prote�na FMRP, la cual se encuentra muy disminuida o ausente en los individuos afectos, es descrito por Verker (9). La prote�na juega un papel fundamental en el desarrollo de diversos tejidos, siendo su expresi�n mayor en test�culo y cerebro. El fenotipo f�sico se presenta en varones con� mutaci�n completa, pero hay que tener en cuenta que hasta la pubertad puede pasar desapercibido e incluso no manifestarlo a pesar de padecer la mutaci�n completa (10- 20% delos casos. En las ni�as el fenotipo f�sico se encuentra muy difuminado y ausente las personas con premutaciones. Esto constituye el primer dato a retener: el fenotipo f�sico del SXF puede constituir un dato que sugiera el diagn�stico, pero su ausencia nunca lo excluye. Teniendo en cuenta por otra parte que los s�ntomas precoces del s�ndrome est�n constituidos por trastornos del desarrollo motor, del lenguaje� y trastornos de conducta, la posibilidad diagn�stica de SXF debe ser siempre valorada ante todo ni�o que presente� esta cl�nica. BASES GEN�TICAS El gen FMR1 (Fragil X Mental Retardation), situado en el locus Xq27.3 esta formado por un n�mero de repeticiones de la tripleta CGG (citosina- guanina- guanina); la poblaci�n normal posee entre 5 y 50/ 60 copias de esta tripleta. Una expansi�n del triplete entre 60 y 200 repeticiones implica un estado de premutaci�n, y por encima de 200 repeticiones nos encontramos ante una mutaci�n completa; la mutaci�n completa lleva consigo un estado de hipermetilaci�n que va a inhibir la expresi�n del gen FMR1 y secundariamente que no se forme una prote�na, la FMRP y ser�a el fallo de esta prote�na la causa �ltima de las manifestaciones cl�nicas del s�ndrome (10, 11). La tripleta es muy inestable y tiende a expandirse, es decir a aumentar de tama�o, de una generaci�n a la siguiente;� esto implica que un estado de premutaci�n (portador) puede tener descendencia con la mutaci�n completa:� enfermos de s�ndrome X fr�gil. En 1985, Sherman puntualiza que la herencia del s�ndrome X fr�gil posee unas peculiaridades que engloba bajo lo que se conoce como “paradoja de Sherman” (12) y que puede resumirse del siguiente modo: El riesgo de tener descendencia con s�ndrome X fr�gil depende del sexo y del fenotipo del progenitor portador; un 20% de varones portadores no expresan ning�n tipo de s�ntoma; una proporci�n considerable de mujeres portadoras presentan alg�n tipo de dificultad intelectiva; no se pueden predecir nuevas mutaciones y todas las madres de los varones afectados son portadoras. A partir de 1991, el hallazgo de la mutaci�n y la inestabilidad de la tripleta CGG, permiti� explicar la paradoja de Sherman (13). De este modo, cuando la madre es portadora puede transmitir la enfermedad tanto a sus hijos como a sus hijas: una madre portadora puede tener hijos e hijas sanas, cuando transmita el alelo no afectado, e hijos e hijas enfermos cuando el alelo que transmita sea el afectado por la fragilidad X. En el caso de los padres portadores, la totalidad de sus hijas ser�n portadoras, ya que el X que reciben del padre est� afectado, mientras que los ni�os, que reciben el Y no padecer�n la enfermedad. Este concepto es importante a la hora de plantearse descendencia en las personas portadoras puesto que la tecnolog�a ofrece la posibilidad tanto de diagn�sticos preimplantacionales como de selecci�n de sexo, lo que puede modificar la decisi�n de renunciar a tener hijos propios. Las hijas de varones portadores, no suelen estar mentalmente afectadas; las hijas de mujeres portadoras, tienen un riesgo de un 30% de padecer el s�ndrome. ASPECTOS CL�NICOSLas manifestaciones cl�nicas m�s severas son las derivadas de la afectaci�n neurol�gica. En los estudios de laboratorio efectuados con ratones nulos para el gen, se ha apreciado un defecto en la espiculaci�n dendr�tica, por lo que se postula que la falta de FRMP tendr�a un efecto negativo sobre la correcta formaci�n de las sinapsis y que esta ser�a la causa �ltima de los trastornos cognitivos y de conducta del s�ndrome. Aunque la manifestaci�n mas grave sea el retraso mental, son numerosos los sistemas implicados y por tanto, m�ltiple la sintomatolog�a cl�nica (14, 15, 16, 17, 18, 19). El d�ficit de prote�na afecta al tejido conectivo, cuya displasia se encuentra en la base del fenotipo f�sico y de los� trastornos otorrinolaringol�gicos, oft�lmicos, osteoarticulares� y cardiol�gicos de estos pacientes; la afectaci�n� del sistema endocrinol�gico provoca disfunciones hormonales que repercuten en el crecimiento y en el sistema reproductor. La tabla 1 nos ayuda a sistematizar las manifestaciones mas ampliamente documentadas en la literatura, con exclusi�n de las manifestaciones neurol�gicas que son resumidas en la tabla 2. La tabla 3 esquematiza el fenotipo cognitivo- conductual.
Tabla 1: Manifestaciones cl�nicas del� S�ndrome X Fr�gil, atendiendo a los diferentes sistemas org�nicos afectados. El fenotipo f�sico descrito en la tabla es el mas frecuentemente referido. Recordemos sin embargo que un porcentaje de alrededor 20 % de los afectados puede no presentarlo y que en las mujeres afectadas puede pasar desapercibido. Otros hallazgos f�sicos son frente prominente, fisuras palpebrales estrechas, epicantus, estrabismo, prognatismo, paladar ojival, maloclusi�n dental y pliegue palmar �nico, as� como piel fina y suave, con disminuci�n de las fibras de elastina. Las otitis de repetici�n� han sido puestas en relaci�n con un mal drenaje de la trompa de Eustaquio, en funci�n de una rectificaci�n de su �ngulo debido a las caracter�sticas faciales y del paladar. Estrabismo, miop�a y astigmatismo han sido igualmente descritos. La laxitud articular e hipoton�a es un dato frecuente que deriva en problemas ortop�dicos en un porcentaje alto de afectados. Aunque los trastornos card�acos apuntados son m�s propios de la edad adulta, se han descrito en edad infantil en ni�os afectos de SXF. Las manifestaciones endocrinas derivan de una� disfunci�n hipotal�mica. A pesar de que peso y talla parecen acelerados hasta la adolescencia, posteriormente pueden sufrir un estancamiento y resultar en percentiles menores que la poblaci�n general. Esta talla alta y la macrocefalia, que es otra de las caracter�sticas del s�ndrome, pueden dar fenotipos sugerentes de s�ndrome� de Sotos;� otro fenotipo que pueden presentar los ni�os X fr�gil es compatible con s�ndrome de Prader- Willi (obesidad, hipogonadismo, manos y pies peque�os, hiperfagia). Por tanto tenemos dos fenotipos que son m�s sugerentes de otros s�ndromes, ante los� que deberemos efectuar el diagn�stico diferencial valorando cuidadosamente los datos de la historia cl�nica e indicando el pertinente estudio gen�tico, si procediese. El aumento del tama�o testicular no se pone de manifiesto antes de los 8- 9 a�os y puede no ser evidente antes de la pubertad. Se postula que es debido a un aumento de la estimulaci�n de producci�n de gonadotropinas. Las mujeres afectadas pueden presentar pubertad precoz, pero la disfunci�n endocrina m�s trascendente en mujeres premutadas es el fallo ov�rico prematuro, con� menopausia precoz, antes de los 40 a�os; este dato debe ser tenido en cuenta tanto por las consecuencias org�nicas generales de la menopausia que se ven adelantadas, como por los deseos de descendencia ya que deber� ser planificada teniendo el horizonte de los 35 a�os como probable fecha l�mite. Las manifestaciones neurol�gicas son igualmente m�ltiples, pero hay que hacer diferentes consideraciones en funci�n del estado de mutaci�n completa, premutaci�n y sexo. El retraso mental (RM) es, junto al autismo, la manifestaci�n m�s dram�tica del s�ndrome. El retraso mental lo presentan la totalidad de los varones afectados y alrededor del 70% de las mujeres con la mutaci�n completa. El RM no se aprecia en�� las premutaciones, aunque es estos casos si que han sido descritos otros trastornos neuropsicol�gicos (TNP), tales como rendimientos m�s bajos que en la poblaci�n general en c�lculo, lectura y escritura, ansiedad social e inestabilidad emocional, en las mujeres; un hallazgo reciente en los hombres con premutaci�n� es atrofia cerebelosa severa, con temblor, p�rdida de funciones ejecutivas y severo deterioro de la memoria.(Tabla 4). Estos hallazgos han sido puestos en relaci�n con deterioros a largo plazo del sistema nervioso en relaci�n con d�ficit moderado de FMRP o aumento de ARN mensajero. Aunque el TNP mas frecuentemente descrito es el s�ndrome ADDH (hiperactividad y d�ficit atencional), los dos signos cl�nicos m�s precoces son el retraso en la adquisici�n de la marcha y del lenguaje. Esto implica que si el s�ndrome se conoce, el diagn�stico de sospecha y confirmaci�n se pueda efectuar a edades tempranas; a pesar de que la idea de que estamos ante una patolog�a infradiagnosticada es un dato recurrente en la literatura, es cierto tambi�n que la edad media al diagn�stico ha ido disminuyendo y en nuestro entorno se ofrecen cifras que han pasado de los 20 a�os en la d�cada de los 70, a los 3 a�os en la actualidad. Los trastornos del lenguaje afectan a todos sus componentes (fonolog�a, sintaxis, sem�ntica pragm�tica y aspectos comprensivos) y se ven igualmente interferidos por los trastornos de la conducta. Su manifestaci�n conoce diferentes grados de severidad y alrededor de un 4% de los ni�os de la serie espa�ola no ha llegado a desarrollar lenguaje oral.
Tabla 2: Manifestaciones Neurol�gicas del� S�ndrome X Fr�gil. Los trastornos de la integraci�n sensorial conllevan una incorrecta informaci�n a partir de los sentidos y una mala interpretaci�n de la misma; los est�mulos sensoriales, as� como las manifestaciones afectivas pueden percibirse con una intensidad que los hace desagradables, e interpretarse como una agresi�n, lo que estar�a en la base del fenotipo conductual. Este se encuentra definido por los siguientes hallazgos, que en orden decreciente de frecuencia han sido descritos en la ya referida serie de ni�os espa�oles con SXF: Problemas de atenci�n; aleteo de manos; hiperactividad; sentimiento de agobio frente a la multitud; timidez; agobio frente a ruidos; ansiedad social; pobre interacci�n; tozudez; estereotipias de mordedura de manos; obsesiones; mutismo; pobre contacto visual. (Tabla 3) Dentro de los trastornos del sue�o, el insomnio se ha puesto en relaci�n con niveles bajos de serotonina y su consecuencia sobre la producci�n de melatonina, hormona que regula los ciclos sue�o- vigilia. El ronquido es consecuencia de la hipoton�a de la musculatura bucofar�ngea; la posibilidad de una mala oxigenaci�n por obstrucci�n respiratoria parcial son datos que agravan los trastornos de atenci�n y conducta. Han sido descritas alteraciones en la actividad bioel�ctrica cerebral en ni�os con SXF y una mayor tendencia a padecer crisis. Estas son de semiolog�a parcial simple, parcial compleja y generalizada; con evoluci�n semejante a la de una� epilepsia benigna. En los �ltimos a�os, la neuroimagen nos ofrece datos objetivables de alteraciones morfol�gicas cerebrales; particular inter�s ofrecen los datos de alteraci�n cerebelosa (20), teniendo en cuenta adem�s la relevancia que el cerebelo parece tener en� aspectos cognitivos (21, 22). A pesar avance en el mejor conocimiento de la afecci�n, las ni�as rara vez� son diagnosticadas en primer lugar, a pesar de que presenten aspectos conductuales propias a su patolog�a; en la mayor parte de los casos est�n diagnosticadas de trastorno del desarrollo (como anteriormente suced�a con los varones) y solo cuando un hermano var�n es diagnosticado, lo son ellas a su vez, en funci�n del pertinente estudio familiar. Esta realidad de nuestra actividad profesional, la encontramos documentada en la literatura (22 a, 22 b) junto a la insistencia de la necesidad de un diagn�stico precoz en ni�as. Sin embargo la aproximaci�n al conocimiento de las repercusiones del s�ndrome X fr�gil en mujeres ha centrado la mayor parte de la investigaci�n a la edad adulta en donde han sido descrito un patr�n neuropsicol�gico que comprende alteraciones cognitivas, neuropsicol�gicas, emocionales, sociales y conductuales. Aproximadamente la mitad de las afectadas presenta un nivel intelectivo borde-line o de retraso d�ficit intelectivo. Pero incluso cuando el nivel intelectivo es normal, se aprecian dificultades en matem�ticas, atenci�n y funciones ejecutivas. Timidez y conducta de evitaci�n ha sido descrita en la edad escolar; �ltimamente el inter�s por conocer cual es la trayectoria evolutiva� de las ni�as afectadas por la mutaci�n completa, ya desde la primera infancia constituye un importante polo de inter�s junto a la relaci�n genotipo- fenotipo en la amplia variabilidad de la semiolog�a del s�ndrome en las ni�as. Durante la primera infancia, en contraste con la abundante literatura de que son objeto los varones, solo recientemente las ni�as han sido objeto de atenci�n.. As� como en este corte de edad, en los ni�os son signos de sospecha� los retrasos del lenguaje, conducta hiperactiva, d�ficit atencional, estereotipias, rabietas; en las ni�as, los retrasos del desarrollo ya est�n presentes en esta edad y una prevalencia alta de SXF entre ni�as con retraso del lenguaje ha sido publicada. Del mismo modo los trastornos emocionales y de conducta han podido ser detectados a edades tan tempranas como los 2- 3 a�os. A excepci�n del trastorno del lenguaje, el resto de caracter�sticas del fenotipo conductual descritas en los ni�os, as� como el fenotipo f�sico, no se encuentran documentadas en las ni�as . En la edad escolar y adolescencia� el perfil cognitivo parece similar al descrito para la edad adulta. En contraste con los varones afectados, en los que el 80 % va a presentar discapacidad intelectiva, la mitad de las ni�as afectadas van a tener� un nivel intelectivo normal y el resto van a moverse en los rangos de una inteligencia l�mite a discapacidad intelectiva de grado variable. Sin embargo, la especificidad del fenotipo, (Tabla 5) que comprender�a dificultades escolares, d�ficits en tareas matem�ticas, en razonamiento abstracto, en funciones ejecutivas; d�ficits en percibir e interpretar situaciones emocionales; d�ficits visuoespaciales, definidos frente a tareas abstractas, puede presentar gran variabilidad de manifestaciones, lo que podr�a estar en relaci�n con el ratio de activaci�n, es decir con el porcentaje de cromosomas x activos, que contuviesen el gen FMR1 no mutado y en este sentido algunos autores han documentado una relaci�n positiva entre el ratio de activaci�n y la capacidad intelectiva global, as� como con funciones de memoria y comprensi�n, pero no correlaciona con aspectos de conducta.� De este modo pues, una baja capacidad intelectiva estar�a en funci�n de un bajo n�mero de c�lulas con� una actividad normal de ambos cromosomas X y� la correlaci�n molecular- cl�nica explicar�a el alto grado de variabilidad del fenotipo cognitivo- conductual en las mujeres. Desde el punto de vista conductual, en esta edad han sido descritas alteraciones dentro del espectro autista y cl�nica de d�ficit atencional e hiperactividad; sin embargo la alteraci�n mas referida y de mayor intensidad de manifestaci�n son la impulsividad y la inatenci�n, muy por encima de la hiperactividad. Ansiedad y depresi�n son datos aportados y aunque discutidos la timidez y al conducta de evitaci�n podr�an ser una manifestaci�n de aquellos. Los estudios dedicados a la primera infancia en las ni�as son escasos, son necesarios estudios mas amplios. Los datos que se poseen apuntan la necesidad de una intervenci�n educativa adecuada en funci�n de sus dificultades cognitivas pero tan importante como estas, son los trastornos emocionales que presentan.
Tabla 3: Aspectos cl�nicos y cognitivos de las premutaciones
Tabla 4: Fenotipo cognitivo- conductual del s�ndrome x fr�gil
Tabla 5: Especificidad del s�ndrome en las ni�as DIAGN�STICODesde los a�os 70 hasta que es descrito el defecto molecular en 1991, el �nico medio diagn�stico (23) consist�a en efectuar un cariotipo en medio de cultivo pobre en �cido f�lico. Sin embargo este m�todo solo pone de manifiesto la afectaci�n en el caso de mutaciones completas. Los portadores no son detectados por esta t�cnica (24) y recordemos que una premutaci�n puede transmitir la mutaci�n completa a su descendencia. Las t�cnicas actuales de gen�tica molecular, determinando el n�mero de repeticiones de la tripleta CGG, mediante estudio del ADN, ofrecen un diagnostico de gran seguridad. Se utilizan dos t�cnicas de estudio, el an�lisis tipo Southern� y� el an�lisis con PCR (Reacci�n en Cadena de Polimerasa). Los expertos aconsejan la utilizaci�n de ambas (25) . En 1995 se publica la t�cnica� para determinar� la expresi�n de la prote�na FMRP,� a partir de an�lisis inmunohistoqu�micos en sangre (26). A partir de este trabajo quedan abiertas nuevas v�as de diagnostico, valorando la expresi�n de la FMRP no solo en sangre, sino en otros tejidos, ayudando a un mejor conocimiento de la fisiopatolog�a del S�ndrome. La posibilidad de efectuar la t�cnica en vellosidades corionicas pudiendo confirmar o excluir el diagn�stico a partir de la semana 12, 5 de gestaci�n� y la aplicaci�n de esta t�cnica diagn�stica en bulbo piloso de pacientes constituyen dos ejemplos de la transcendencia de este m�todo diagn�stico (27). El diagn�stico prenatal gen�tico puede efectuarse en liquido amni�tico, o sobre vellosidad corionica, determinando tanto la expansi�n an�mala del triplete CGG en el gen FRM1, como la hipermetilaci�n de su islote CpG (28, 29). A las posibilidades diagn�sticas apuntadas hasta el momento se a�ade en la actualidad la posibilidad de efectuar el diagn�stico preconcepcional o preimplantacional (30); la t�cnica se basa en el estudio gen�tico de embriones fecundados in vitro y la elecci�n y transferencia al �tero de aquellos que no est�n afectados por la mutaci�n ni la premutaci�n. El diagn�stico solo puede ofrecerse de modo seguro mediante t�cnicas de gen�tica molecular. Este concepto es muy importante. No es correcto el seguir utilizando la citogen�tica con medio de cultivo pobre en �cido f�lico, ni desde luego es de ninguna utilidad para el diagn�stico del s�ndrome el cariotipo convencional. En la tarea de diagnosticar a todas las personas afectadas por la enfermedad con el fin de efectuar el pertinente consejo gen�tico y romper la cadena de transmisi�n, la �tica nos obliga a revisar todos los casos en que exista una duda razonable de padecimiento de la enfermedad (31) e indicar el estudio de gen�tica molecular para excluir de modo seguro la afecci�n. �CU�NDO SOSPECHAR LA ENFERMEDAD Y ACONSEJAR EL ESTUDIO DE GEN�TICA MOLECULAR?Los casos que manifiestan la sintomatolog�a f�sica e intelectual caracter�stica no plantean dudas frente a la orientaci�n diagn�stica.� Pero como ha ido quedando de manifiesto a lo largo de esta revisi�n, si nos limitamos a estos pacientes vamos a caer en el error de que pasar por alto un n�mero de casos significativos. Pensaremos por tanto en esta afecci�n: . Ante cualquier antecedente familiar de retraso mental de etiolog�a no filiada. . Ante historia familiar de menopausias precoces. . Ante ni�os con cocientes de inteligencia l�mite o de retraso intelectivo, a�n leve, independientemente de que posean o no el fenotipo f�sico e independientemente del sexo al que pertenezcan, es decir: ante ni�os y ni�as con cifras de cociente intelectivo bajo. . Ante ni�os y ni�as con trastornos severos de la conducta, dentro del espectro del autismo. . Ante trastornos del desarrollo de mala evoluci�n, fundamentalmente los trastornos del desarrollo del lenguaje y el s�ndrome ADDH (Hiperactividad y d�ficit de atenci�n). Este �ltimo punto puede ser motivo de controversia y hay que detenerse en �l. Es cierto que los trastornos del desarrollo afectan a un sector amplio de la poblaci�n infantil, del 5 al 10% seg�n autores (32) y que por tanto, remitir de entrada a este porcentaje de ni�os a efectuarse estudios de ADN puede significar un colapso de las unidades de gen�tica.� Por tanto un modo sensato de abordar el problema ser�a, siempre que no haya ning�n dato de sospecha ni en la historia cl�nica ni en la exploraci�n del peque�o, el someterlo a un correcto apoyo cognitivo (psicol�gico, logop�dico y pedag�gico) y observar la evoluci�n del trastorno durante 6 meses; si la evoluci�n es correcta, mantener esta actitud; si no lo fuese, entonces si que hay que plantearse la posibilidad diagn�stica y remitirlo al pertinente estudio� de gen�tica molecular. Este modo de actuaci�n conoce una excepci�n: aquellos padres en los que por el motivo que fuese desean mas hijos de modo inmediato y por tanto los 6 meses de espera de la evoluci�n constituyen un plazo largo; en ese caso, la m�s elemental prudencia y sentido �tico aconsejan que la exclusi�n del diagnostico se efect�e de modo inmediato;� las cifra que nos ofrece la literatura� de 1 cada� 260 mujeres de la poblaci�n general como portadora de la premutaci�n� (33) es lo suficientemente preocupante como para no dejar dudas sobre la conveniencia del estudio gen�tico. TRATAMIENTONo existe un tratamiento m�dico del s�ndrome en s�; dicho tratamiento pasa por la terapia g�nica, bien introduciendo la prote�na deficitaria, bien invirtiendo el estado de hipermetilaci�n causante de la inactivaci�n del gen. Este es el futuro y en esta v�a se encuentran los diferentes equipos de investigaci�n, partiendo de los estudios efectuados a partir de ratones nulos para la expresi�n del gen (34, 35, 36). En la actualidad, el tratamiento m�dico que puede ofrecerse es sintom�tico (37), abordando los diferentes trastornos que presente cada caso. El metilfenhidato es el f�rmaco de elecci�n ante el trastorno hiperactivo.� La melatonina se ha indicado en los trastornos del sue�o. En� los �ltimos a�os, la utilizaci�n de neurol�pticos at�picos (risperidona) as� como de los inhibidores de la recaptaci�n de la serotonina (ISRS: citalopram, fluoxetina, etc..) se encuentra documentada para abordar trastornos severos de conducta,� ansiedad y trastornos obsesivos. El �cido f�lico ha sido otro de los f�rmacos considerado de utilidad, aunque no hay datos concluyentes sobre su utilizaci�n, y en el momento actual existe una l�nea de trabajo en el que participan diferentes pa�ses de la Uni�n Europea, entre ellos Espa�a (Zaragoza- Prf. FJ Ramos y su equipo), en el que se intenta valorar la utilidad de la L- acetilcarnitina para controlar los trastornos hiperactivos de los ni�os con s�ndrome X fr�gil (38). �La epilepsia, si se presentase, deber� abordarse� eligiendo el f�rmaco antiepil�ptico (FAE) en funci�n de la semiolog�a de las crisis, y con el manejo habitual en epileptolog�a de controles de niveles s�ricos as� como controles hematol�gicos en funci�n del f�rmaco. El abordaje terap�utico con FAEs de paroxismos electroencefalogr�ficos, en ausencia de crisis cl�nicas es un tema profundamente controvertido frente al que no existen en la actualidad datos concluyentes, por lo que no puede darse una pauta de actuaci�n com�n y deber� ser considerado cada caso concreto. El tratamiento m�dico, cuando sea necesario establecerlo, no es sino un apoyo del tratamiento cognitivo (39) que es el que va a ser el eje prioritario de actuaci�n, y en el que se pone de manifiesto la necesidad que los equipos pluridisciplinarios sean una realidad creciente; de otro modo nos enfrentaremos a situaciones en el que ni�os y padres conocen un peregrinaje por distintos profesionales, en diferentes sedes de actuaci�n, con poco o nulo intercambio de informaci�n entre ellos; esto va en detrimento de una intervenci�n� lo m�s eficaz posible y las jornadas de los peque�os pueden verse dominadas por tiempos de desplazamiento vac�os, sobre todo en grandes ciudades. Debemos tener en cuenta que adem�s de una escolarizaci�n adecuada a sus capacidades, estos ni�os van a precisar apoyo logop�dico para los trastornos de lenguaje; apoyo psicol�gico para las dificultades de conducta y de relaci�n;� psicomotricidad en muchos casos. La pedagog�a de estos pacientes no solo debe adecuarse a su capacidad intelectual� sino que debe tambi�n contemplar las peculiaridades conductuales del ni�o, y adem�s debe ir mas all� de la edad escolar con una previsi�n de futuro enfocando sus capacidades laborales. EL LARGO CAMINO DIAGN�STICO DE NUESTRO ENTORNOLos datos obtenidos a partir de familias de distintas� asociaciones del s�ndrome , nos se�alan que a pesar de haber disminuido significativamente la edad al diagn�stico, este sigue siendo tard�o en la mayor parte de los casos, a�n para aquellos ni�os nacidos despu�s de 1991, es decir ya en una �poca en la que se disponen de medios para que el diagn�stico de certeza pueda ser establecido. El tiempo medio entre la primera consulta y el diagn�stico definitivo es de dos a�os, pero existen casos dram�ticos de 9 o m�s a�os. En diferentes casos, el diagn�stico ha llegado cuando ya existe mas de un hijo afectado. El retraso en el diagnostico viene dominado por no haber considerado el fenotipo cognitivo- conductual del s�ndrome, habiendo sido el retraso del lenguaje el dato mas constante referido por los padres como primer signo de alarma, bien aislado, bien asociado a trastornos psicomotores y/o de la conducta. En el caso de las ni�as, no se ha pensado en el s�ndrome y han sido diagnosticadas como consecuencia de estudio familiar al haber sido detectado en un hermano var�n. En definitiva, en la mayor parte de los casos los ni�os han estado diagnosticados de “Trastorno del desarrollo” durante varios a�os, espacio en el que en diferentes familias, han ido naciendo otros peque�os tambi�n afectados por la mutaci�n completa. El retraso en el diagn�stico es la primera estaci�n de un camino tortuoso que� recorren los padres, en busca de orientaci�n correcta en cuanto a las necesidades m�dicas y educativas de sus hijos. La falta de asesoramiento es una queja com�n en la mayor parte de las familias consultadas, que se duelen de la sensaci�n de soledad, de falta de sensibilidad e informaci�n que ata�e al sector m�dico, a los profesionales de la pedagog�a y psicolog�a, a la administraci�n y a la sociedad en general. Esta situaci�n, origen de creaci�n de las Asociaciones, es trasladable a otros pa�ses europeos y americanos, tal como se deduce de las informaciones que ofrecen las distintas p�ginas web de las asociaciones del s�ndrome. PERSPECTIVA ACTUAL DE LA ENFERMEDADEl descubrimiento del gen FMR1 implic� el conocer mejor la enfermedad y explicar sus manifestaciones. La meta final, como en cualquier enfermedad, es la curaci�n. Mientras ese momento llega, los cl�nicos debemos definir mejor la enfermedad y su abordaje. Los trabajos que postulan que el cerebro humano necesita la prote�na FMR a lo largo de toda la vida, abre� nuevas perspectivas� si no frente a la total curaci�n, s� en cuanto a mejor�a de la enfermedad, a�n en adultos, en el momento en que se consiga bien introducir la prote�na, bien invertir el estado de hipermetilaci�n que causa su d�ficit. La expresi�n del gen puede ser variada y dar lugar a un espectro en sus manifestaciones cl�nicas, las cuales estar�an determinadas no solo por el� genotipo sino por el nivel de prote�na FMR que en peque�os valores pudiese estar presente, la interacci�n con otros genes y la influencia del entorno (40, 41). La mejor delimitaci�n de la semiolog�a permitir� el conocer mejor la influencia que la longitud de la tripleta y los valores de prote�na tienen sobre las manifestaciones cl�nicas. SEGUIMIENTO DEL NIÑO CON S�NDROME X FR�GILUna vez diagnosticada la enfermedad el� aspecto mas importante es el educativo y los educadores deber�n tener en cuenta los aspectos conductuales que va a interferir en el d�a a d�a y tener presente que tanto la� disfunci�n sensorial como los trastornos del lenguaje van a ser las circunstancias que dominen las dificultades, mas que la propio d�ficit intelectual que puedan presentar. Logopedia y psicomotricidad as� como apoyo psicol�gico son necesidades que hay tambi�n que considerar. Desde el punto de vista m�dico, vigilancia del estado de audici�n puesto que las otitis son frecuentes y revisiones oftalmol�gicas as� como cardiol�gicas peri�dicas deben ser establecidas. Si el trastorno del lenguaje es severo, o apreciamos retrocesos en habilidades previamente adquiridas, un estudio electroencefalogr�fico nos descartar� que estemos ante crisis subcl�nicas. Los ni�os x fr�gil, como cualquier otro ni�o, deben estar sometidos a programas de seguimiento pedi�trico, teniendo presente que adem�s, debido a su patolog�a de base deber� ser completado con seguimiento neurol�gico. CONSIDERACIONES FINALES1) La principal causa de retraso mental de origen hereditario es una entidad cuya riqueza de manifestaciones cl�nicas supera largamente el antiguo concepto, totalmente obsoleto en la actualidad, de varones con retraso mental y un fenotipo f�sico determinado. 2) El consejo gen�tico, el diagnostico precoz durante la gestaci�n y la posibilidad de diagn�stico preimplantacional son una realidad cuya eficacia depende de que seamos capaces de detectar precozmente a los ni�os afectados y esto es posible en edades muy tempranas, puesto que� los primeros s�ntomas se presentan habitualmente como trastornos del desarrollo motor, del lenguaje y de la conducta. 3) La sintomatolog�a� est� dominada por el fenotipo cognitivo- conductual, en el que los trastornos del desarrollo del lenguaje constituyen una semiolog�a de gran peso, tanto� en la orientaci�n del diagn�stico como en� la evoluci�n posterior. 4) La seguridad diagn�stica que ofrecen las actuales t�cnicas de estudio del ADN constituye un punto de reflexi�n frente a la realidad de familias con mas de un hijo afectado. y 5) La amplia difusi�n del s�ndrome entre todos los profesionales implicados (m�dicos, psic�logos, logopedas, psicomotricistas, pedagogos) es el primer paso para el diagn�stico precoz, necesario para romper la cadena de transmisi�n y fundamental para que el abordaje terap�utico, tanto m�dico como cognitivo de estos pacientes sea el adecuado a sus necesidades. ALGORITMO DIAGN�STICO DEL SXF EN NI�OS CON TRASTORNOS DEL DESARROLLO
BIBLIOGRAF�A1-Turner G, Webb T, Wake S, Robinson H. Prevalence of Fragile X Syndrome. Am J Med Genet 1996; 64: 196- 7. 2-De Vries B, Mohkamsing S, Van den Ouweland AM, Duivenvoorden HJ, Mol E, Gelsema� K, et al. Screening and diagnosis for the fragile X s�ndrome among the mentally retarded: an epidemiological and psychological survey. Collaborative Fragile X Study Group. Am J Human Genet 1997; 61: 660- 7. 3-De Diego Otero Y, Hmadcha A, Carrasco Mairena M, Pintado Sanju�n E. S�ndrome X fr�gil y discapacidad mental hereditaria. Madrid: Ed. Ministerio de Sanidad y Consumo; 1998. 4- Artigas J, Brun C, Gabau E, Lahuerta A. Medical and neurological problems in fragile X s�ndrome. Results of a national questionnaire. 7th International Fragile X Conference. Los Angeles, July 2000. 5- Martin� JP, Bell� J.� A pedigree of mental defect showing sex linkage.�J Neurol Psychiatry 1943; 6: 154- 157. 6- Hagerman RJ. Physical and behavioral phenotype. En Hagerman RJ, Cronister A,ed. Fragile X syndrome: diagnosis, treatment and research. 2�ed. Baltimore: Ed. Johns Hopkins University Press; 1996. p. 3- 87. 7- Lubs� HA. A marker X chromosome. �Am J Hum Genet� 1969; 21: 231- 244. 8- Sutherland GR. Marker X chromosomes and mental retardation. N Engl J Med 1977; �296: 1415. 9- Verker AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzutti A, et al. Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting lenght variation in Fragile X Syndrome. Cell 1991; 65: 905- 14. 10- Bell MV, Hirst MC, Nakaori Y, Mac Kinon RN, Roche A, Flint TJ, et al. Physycal mapping across thr fragile X: Hypermetilation and clinical expresion of the fragile X syndrome. Cell 1991; 64: 861- 6. 11- Snow K, Doud LK, Hagerman R, Pergolizzi RG, Erster SH, Thibodeau SN. Analysis of a CGG sequence at the FMR1 locus in fragile X families and in the general population. Am J Med Genet 1993; 53: 1217- 28. 12- Sherman SL, Jacobs PA, Morton NE, Froster-I U, Howard P PN, Nielsen KB et al. Further segregation analysis of the fragile X syndrome with special reference to transmitting males. Hum Genet 1985; 69: 289. 13- Fu YH, Jul DP, Pizzuti A, Pieretti M, Sutclife JS, Richards S, et al. Variation of the CGG repeat� at the fragile X site results in genetics instability: resolution of the Sherman paradox. Cell 1991; 67: 1047- 68. 14- ArtigasPallar�sJ,BrunC,GabauE.Aspectos m�dicos y psicol�gicos de S�ndrome X fr�gil. Rev Neurol 2001;� 2 (1): 42- 54. 15- Artigas J, Brun C, Gabau E, Lahuerta A. Resultado de una encuesta nacional sobre problemas m�dicos y neurol�gicos en el S�ndrome X fr�gil. Rev Neurol 2001; 33(3):�262- 3. 16- Brun C, Artigas J, Ramirez A, Lorente I, Gabau E, Mila M. Manifestaciones cl�nicas de la premutaci�n fr�gil X en ni�os.� Rev Neurol 2001;� 33(3): 263. 17- Cornish K, Munir F, Wilding J.Perfil neuropsicol�gico y conductual de los d�ficits de atenci�n en el s�ndrome x fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S24- S29. 18- Brun-Gasca C, Artigas-Pallar�s J. Aspectos psicoling��sticos en el s�ndrome del cromosoma x fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S29- S31. 19- Goldston E. Integraci�n sensorial y s�ndrome X fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S32- S36. 20- Mostofsky SH, Mazzocco MM, Aakalu BA, Warsofsky BS, Dencla MB, Reiss Al. Decreased cerebellar posterior vermis size in fragile X syndrome. Correlation with neurocognitive performance. Neurology 1998; 50- 121- 30. 21- Schmahmann, J.D. (1991) An emergin concept. The cerebellar contribution to higher function. Arch Neurol 1991; 48: 1178- 87. 22- Arriada- Mendicoa N, Otero- Siliceo E, Corona V�zquez T. Conceptos actuales sobre cerebelo y cognici�n. Rev Neurol� 1999; 29 (11): 1075- 82. 22a - Mazzoco MM. Advances in research on the Fragile X Syndrome. MRDD Research Reviews 2000; 6: 96- 109. 22b- Keyssor CS, Mazzocco MM. A developmental approach to understanding Fragile X in females. Microsc Res Tech 2002; 57: 179- 186. 23- Glover G, Bernab� MJ, Carbonell P. Diagn�stico del s�ndrome x fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S6- S9. 24- Gringas P, Barniocat A. Retesting for fragile X syndrome in citogenetically normal males. Dev Med Cild Neurol 1998; 40: 62- 4. 25- Taylor AK. Test del ADN para el S�ndrome X Fr�gil, gu�a para m�dicos y familias. En Ramos Fuentes FJ, ed. El S�ndrome X Fr�gil. Material Educativo de la Fundaci�n nacional del X fr�gil de Estados Unidos. Madrid: Ed. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales;1999. p. 39- 51. 26- Willemsem R, Mohkamsing S, De Vries B, Devys D, Van den Ouweland AM, Mandel JL , et al. Rapyd antibody test for fragile X syndrome. Lancet 1995; 345: 1147- 8. 27- Ramos-Fuentes FJ. Nuevos m�todos de diagn�stico del s�ndrome x fr�gil: estudio de la FMRP en sangre y pelo. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S9- S13. 28- Brown WT, Houck GE, Jeziorowska A, Levinson FN, Ding x, Dobkin C, et al. Rapid fragile carrier screening and prenatal diagnosis using a nonradiactive PCR test. JAMA 1993; 270: 1569- 75. 29- Tejada MI. La prevenci�n del s�ndrome x fr�gil mediante el diagn�stico prenatal gen�tico: ventajas y aspectos controvertidos. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S14- S19. 30- Mil� M, Mallolas J. S�ndrome del cromosoma x fr�gil: menopausia precoz. Diagn�stico preimplantacional y preconcepcional. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S20- S23. 31- Pizzato MR, Hern�ndez C, Pascual S y col. S�ndrome del cromosoma x fr�gil. Presentaci�n del cuadro en dos gemelos univitelinos (Rev Neurol 2001;� 33(3):262. 32- Narbona J. D�ficit attentionel et hyperactivit�. En Ch�vrie- M�ller C, Narbona J, ed. Le langage de l�enfant. Paris: Ed. Masson; 1996. p. 327- 42. 33- Rousseau F, Rouillard P, Morel ML, Khandjian EW, Morgan K. Prevalence of carriers of premutation- size alleles of the FMR1 gene and implications for the population genetics of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet 1995; 57:1006- 18. 34- Gl�z- Hoyuelo y colbs. La terapia g�nica para el SN: una tendencia de la neurolog�a moderna. Rev Neurol� 1998: 27 (158): 625- 630. 35- Chiurazzi P, Negri, G. Investigaci�n terap�utica: Reactivaci�n del gen FMR1 causante del s�ndrome X fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S62- S65. 36- De Diego Otero Y. Modelos terap�uticos experimentales en el S�ndrome X fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S70- S76. 37- Artigas- Pallar�s J, Brun- Gasca C. Tratamiento m�dico del s�ndrome X fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S41- S50. 38- Calvani M, D�Iddio S, de Gaetano A, Mariotti P, Mosconi L, Pomponi MG, et al. El tratamiento con L- acetilcarnitina del comportamiento hiperactivo de pacientes con el s�ndrome X fr�gil. Rev Neurol 2001; 33 (Supl 1): S65- S70. 39- Braden M, Wilson P, Stackhouse OT, O�Connor R, Scharfenakker MA, Hagerman R. Desarrollo de un plan educativo individualizado para personas con s�ndrome X fr�gil.En Ramos Fuentes FJ, ed. El S�ndrome X Fr�gil. Material Educativo de la Fundaci�n nacional del X fr�gil de Estados Unidos. Madrid: Ed. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales; 1999. p. 203- 31. 40- Hagerman PJ, Hagerman R. S�ndrome X Fr�gil: Un model de la relaci�n cerebro- gen. Rev Neurol 2001; 1, 33 Supl1: S51- 7. 41- Hessl D, Dyer- Friedman J, Glasser B, Wisbeck J, y colb. The influence of environmental and genetic factors on behavior problems and autistic symptoms in boys and girls with fragile x syndrome. Pediatics 2001; 108 (5), p.e88. |
